Канцерогенез

erb В, способного фосфорилировать этот онкобелок) в ядро [Heldin С. -Н. , Westermark В. , 1984].

Еще одним важным свойством протоонкогенов и кодируемых ими белков, связанным с факторами роста, размножения и диф-ференцировки клеток, является их «включение» в определенные фазы клеточного цикла и стадии дифференцировки. Было показано, что после воздействия на клетки в фазе G₀ различных факторов роста не наступают G,- и S-периоды клеточного цикла, если не происходит экспрессии протоонкогена c-ras, т. е. продукции белка р21 [Mulcahy L. S. et al. , 1985; Kataoka T. et ah, 1985). Включение экспрессии того или иного протоонкогена определяется природой воздействующего на клетку фактора роста и типом самой клетки. Это положение особенно четко документировано на примере активации протоонкогенов с-myc и c-fos. Стимуляция роста фибробластов NIH ЗТЗ сывороткой крови или очищенными факторами роста, например ЭФР, РФТ и др. , уже через несколько минут приводила к резкому усилению экспрессии протоонкогена c-fos и синтезу соответствующего онкобелка. Через 20 мин экспрессия этого гена прекращалась [Muller R. et al. , 1984J. К этому моменту наблюдалось включение протоонкогенов c-ras и с-тус, а также гена а-актина. Полагают, что активация экспрессии гена c-fos является самым ранним генетическим событием в ответ на стимулирующее воздействие на клетку факторов роста [Muller R. et al. , 1984). Воздействие факторов роста на другие клетки, например амниона или макрофаги, также приводит к наиболее раннему включению экспрессии протоонкогена c-fos.
Однако в этих клетках данный ген функционирует более или менее постоянно. Результаты позволили предположить, что c-fos в фибробластах контролирует пролиферацию клетки, а в макрофагах — дифферен-цировку [Muller R. et al. , 1984). Опыты по трансфекции подтвердили роль c-fos в дифференцировке. Так, введение в культуру стволовых клеток тератокарциномы (линия F9) гена c-fos в комплексе с промотером человека или мыши приводило к экспрессии этого протоонкогена, в результате чего клетки изменяли морфологические свойства и продуцировали специфические маркеры, характерные для дифференцированных клеток [Muller R. , Wagner Е. F. , 1984].

От первоначального мнения об участии гена с-myc в регуляции клеточного цикла (в частности, его роли в переходе клеток из периода G₀ в G,), основанного на результатах опытов с (3-интерфе-роном [Einant M. et al. , 1985] и на факте усиления его транскрипции под влиянием факторов роста [Thomson О. В. et al. , 1985], позже отказались, сочтя эффекты не обусловленными стадиями клеточного цикла [Thompson О. В. et al. , 1985]. Было показано, что уровень транскрипции с-myc и количество кодируемого им белка в клетке не изменяются в течение всего периода клеточного цикла [Haun S. R et al. , 1985]. Авторы пришли к заключению, что к осуществлению клеточного цикла причастны две категории