Недостаточность единичного онкогена для полной трансформации клеток

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЕДИНИЧНОГО ОНКОГЕНА ДЛЯ ПОЛНОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ КЛЕТОК

Изучение клеточных онкогенов привело к обнаружению и выделению ряда важных генов, участвующих в многостадийном превращении нормальных клеток в опухолевые. Тем не менее данных об активации протоонкогенов, их локализации в хромосомах и продуктах экспрессии все еще недостаточно для понимания всего комплекса молекулярных событий, имеющих место при образовании опухолей в организме. Спонтанный или индуцированный химическими канцерогенами туморогенез является не одноактным, а многостадийным и весьма сложным процессом. Многое говорит в пользу того, что формирование опухолевой клетки в определенном типе ткани требует активации и функционирования более чем одного трансформирующего гена. В то же время активация онкогенов, например относящихся к семейству ras, происходит как единичное, дискретное событие. В этом же плане можно рассматривать и транслокацию протоонкогена с-гпус из хромосомы 8 в хромосому 14 при лимфоме Беркитта. Напротив, процесс деметилирования протоонкогенов можно отнести к событиям многостадийного, длительного порядка.

Противоречие между многостадийностью процесса канцерогенеза, с одной стороны, и одностадийностью активации ряда протоонкогенов — с другой наводит на мысль, что активация, например, Ha-ras, вероятно, представляет лишь один из этапов постулируемого многостадийного процесса туморогенеза. Результаты экспериментов по трансфекцин клеток NIH ЗТЗ также подтверждают данное предположение. Только эти клетки трансформируются активированным одиночным Ha-ras-геном с такой высокой эффективностью, и причина подобного феномена в пре-неопластическом состоянии указанных клеток. Как полагают, в результате длительного культивирования они уже прошли более половины пути трансформации, в частности стадию иммортали-зации и некоторые другие, осуществляемые рядом эндогенных онкогенов, подойдя к последнему, возможно, уже одностадийному акту перехода в полностью трансформированное состояние. Такой этап и осуществляет вносимый извне онкоген ras.

Для проверки высказанного положения исследователи ряда лабораторий стали использовать для трансфекции геном Ha-ras другие реиипиентные клетки. В этих исследованиях были получены доказательства ограниченности (дефектности) трансформирующей способности отдельного онкогена, функционирующего в одиночку, и свидетельства необходимости кооперативного взаимодействия различных онкогенов для осуществления неопластической трансформации (Newbold R. , Brookes P. , 1976; Land H. et al. , 1983; Ruley E. , 1983].

H. Land и соавт. (1983) в качестве реципиентных для Ha-ras-онкогена клеток использовали, как уже указывалось в преды-