Взаимодействие нитрозосоединений с нуклеиновыми кислотами

Ситуация более сложна для высших алкильных и циклических нитрозаминов. Показано, что эти нитрозамины не редуцируются до общих, простых форм. Различия как в их реакции с клеточными макромолекулами, так и в возможной репарации повреждения, кстати еще не изученные, могли бы объяснить отличающееся биологическое действие этих агентов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЙ С НУКЛЕИНОВЫМИ КИСЛОТАМИ

Взаимодействие N-нитрозосоединений с клеточными нуклеиновыми кислотами in vivo в количественном отношении обычно очень невелико. В большинстве случаев около 0,1 % или менее оснований подвергаются воздействию, и, чтобы определить такие малые количества, приходится использовать радиоактивномечен-ные соединения.

Спонтанный или энзимозависимый распад N-нитрозосоединений освобождает алкилирующий интермедиат, который реагирует ковалентнос разнообразными нуклеофильными центрами в клеточных компонентах, в том числе нуклеиновых кислотах. Механизмом этой реакции, по крайней мере частично, являются мономолекулярное нуклеофильное замещение или реакция, характеризующаяся высоким сродством алкилирующих форм к атомам кислорода.

По способности реагировать с кислородными атомами алкили-рующие реагенты могут быть расположены в следующем порядке: метил мета нсульфонат, этилметансульфонат, метилнитрозомоче-вина, этилнитрозомочевина [Lawley P.
, 1974]. Эта градация, наблюдавшаяся для атомов кислорода, не выдерживается для других мест в нуклеиновых кислотах, и разнообразные факторы определяют сродство этих других мест (атомов) к алкилирующей частице.

При сравнении реакций перечисленных агентов обращает на себя внимание то обстоятельство, что ряд мест, подвергающихся воздействию в макромолекуле, являются одними и теми же, однако имеются значительные различия в характере продуктов, которые образуются в результате разной степени реакции в индивидуальных местах в нуклеиновой кислоте. Для РНК и ДНК наблюдающийся ряд продуктов в основном один и тот же, различие заключается в выявлении 2-О-алкилирования в углеводном компоненте РНК, а также особенностей в силу присутствия урацила или тимина. Если, однако, рассматривается тот или иной отдельный алкилирующий агент, то характер реакции его с РНК и ДНК может различаться в некоторых аспектах. Например, 3-метиладенин обычно представлен в большем количестве в ДНК, чем в РНК, тогда как реакция в первом положении этого основания имеет тенденцию быть более интенсивной в РНК- При атомах кислорода гуанина и фосфата продукты реакции образуются более интенсивно в ДНК, чем в РНК. То же верно для случая реакций с нуклеи-