Нитрозамины и нитрозамиды как канцерогены

или иные экстрахромосомальные цитоплазматические компоненты. Последний вариант соответствует экстрахромосомальной мутационной гипотезе, не предусматривающей для канцерогенеза обязательных первичных изменений в ДНК и отдающей приоритет в развитии канцерогенеза изменениям в репрессорах или других регуляторных молекулах (белках или РНК).

При таких разноречивых и противоречивых мнениях о природе канцерогенеза не может не вызвать удивления и уважения предвидение A. Haddow и С. Darlington, которые еще в 1958 г. высказали мысль о том, что каким бы ни был тонкий химический механизм действия канцерогенов, большое значение должна иметь комбинация канцерогенов с генетическим материалом или его предшественниками путем биологического алкилирования.

Связь канцерогенеза и мутагенеза привлекает пристальное внимание, и характер действия на клетки нитрозаминов дает основание для рассмотрения их в единстве. Основным местом алкилирования является N-7 в гуанине ДНК. В этом ионизированном состоянии алкилированный гуанин может образовать пару с тимином вместо цитозина, с которым он спаривается в нормальных условиях. Этот процесс приводит к замене обычной пары Г-Ц на А-Т при последующей репликации ДНК. Алкилирование гуанина и аденина в ДНК вызывает депуринизацию с выходом из ДНК 7-метилгуанина и 3-алкиладенина.
Не исключено, что этот процесс депуринизации может приводить к мутациям, обусловленным делецией пары оснований. Химическая деградация алкилированной ДНК или действие специфической ДНКазы могут привести к еще большей делении генетического материала. Экспериментальные данные соответствуют возможности обоих механизмов соматических мутаций в клетках, где возникает опухоль после введения однократной дозы нитрозоканцерогена.

Перенос ал кил и рую щей группы. В свете сходства продуктов, образуемых в клеточных нуклеиновых кислотах при действии, например, метилнитрозомочевины или диметилнитрозамина, представляется вероятным, что один и тот же алкилирующий интер-медиат вовлечен в реакции как прямых, так и непрямых действующих агентов.

В опытах с меткой дейтерием было показано, что метильная группа, освобождаемая при окислительном обмене диметилнитрозамина, переносится интактной и что сходная ситуация имеет место и в случае агента прямого действия, Г^-метил-№-нитро-N-нитрозогуанидина. Дальнейшим подтверждением того, что метильная группа присоединяется путем трансметилирования, явились опыты, в которых ДНК реагировала одновременно с ме-тилнитрозомочевиной, меченной в метильной группе с ³Н, и метил-нитрозомочевиной, меченной в метильной группе с ¹⁴С. В каждом из изолированных продуктов поддерживалось исходное соотношение изотопов. Из опытов с дейтерированным диэтилнитрозамином известно, что этильная группа также переносится интактной.