Нитрозамины и нитрозамиды как канцерогены

вызывать трансплацентарный канцерогенез, всесторонне и глубоко изученный Н. П. Напалковым и сотр. [Напалков Н. П. , 1977; Александров В. А. , Напалков Н. П. , 1981].

Наряду с токсичностью и канцерогенностью, эти агенты являются также тератогенными [Lawley P. , 1974; Montesano R. , Bartsch H. , 1976] и мутагенными и могут выраженно влиять на синтез ДНК, РНК и белка. Попытки дать объяснение этим биологическим и биохимическим эффектам концентрировались на механизмах и продуктах их расщепления и последующей их реакции с клеточными компонентами, особенно с макромолекулами. Как и в случае всех других химических канцерогенов, эти эффекты опосредуются электрофильными реакциями с клеточными составляющими [Miller J.
, 1970], и на этой основе N-нит-розосоединения могут быть разделены на 2 группы: те, которые продуцируют электрофилы в ходе спонтанного распада (например, нитрозамиды), и те, которые химически более стабильны и требуют метаболической активации для инициации расщепления (как в случае нитрозаминов). Пути превращений, которые были установлены для простых алкилирующих агентов, представлены следующими реакциями (см. стр. 113).

Для данного класса химических канцерогенов характерно, что распад и удаление продуктов деградации из организма происходит очень быстро по сравнению со временем появления некоторых поздних биологических эффектов. Далее, количество агента, которое связывается с клеточными компонентами, исключительно мало по сравнению с введенным. Указанный факт подчеркивает значение инициирующих эффектов и иллюстрирует импульсную природу воздействия этих агентов, особенно в случае опытов с единичной дозой.

Катализируемый щелочью распад метилнитрозомочевины и МННГ до алкилирующих интермедиатов происходит in vitro в отсутствие добавляемых тиолов, что указывает на их способность алкилировать нуклеиновые кислоты в этих условиях, однако in vivo алкилирующие интермедиаты образуются, главным образом, опосредуемым тиолом путем, как указано выше. Действия тиолов на расщепление НММ не обнаружено.

Наиболее изучены алкилирующие реакции нитрозосоединений с нуклеофильными центрами в клеточных макромолекулах, главным образом с нуклеиновыми кислотами. Алкилирование белков также имеет место. Известны данные, что могут алкилироваться и жиры. Реакции, иные чем алкилирование, привлекли сравнительно небольшое внимание, однако в некоторых случаях возможны реакции карбомоилирования и др.

До настоящего времени прямо не показана канцерогенность N-нитрозосоединений у человека. Тем не менее способность человеческой печени метаболизировать диметилнитрозамин до метилирующих интермедиатов, которые продуцируют те же продукты реакций с нуклеиновыми кислотами, что найдены в чувствительных